Патологическая физиология. Конспект лекций - Татьяна Селезнева Страница 5

Разнообразие канцерогенных факторов и вытекающее из этого факта признание несомненной полиэтиологичности опухолей наводят на мысль о множественности путей возникновения этих заболеваний. Причин рака, действительно, много, но все канцерогены должны иметь общий конечный путь реализации своего эффекта – они должны каким-то образом затрагивать молекулу клеточной ДНК.

До настоящего времени было предложено множество концепций, пытающихся объяснить механизмы превращения нормальной клетки в раковую. Большинство из этих теорий имеют лишь исторический интерес или входят как составная часть в принятую в настоящее время большинством патологов универсальную теорию онкогенеза – теорию онкогенов.

Основные положения теории онкогенов были сформулированы в начале 70-х годов XX в. R. Huebner и G. Todaro, которые высказали предположение, что в генетическом аппарате каждой нормальной клетки содержатся гены, при несвоевременной активации или нарушении функции которых нормальная клетка может превратиться в раковую. Эти гены получили название «протоонкогены». Протоонкогены – это обычные (нормальные) клеточные гены, контролирующие рост, размножение и дифференцировку клеток. Некоторые протоонкогены работают лишь на ранних этапах онтогенеза, другие функционируют и в дифференцированных клетках, однако работа этих генов находится под жестким контролем. В результате мутации самих протоонкогенов или стойкого изменения их активности после мутации регуляторных генов происходит превращение протоонкогена в клеточный онкоген (с-опс). Следовательно, появление онкогена связано с неадекватной (количественной, качественной или временной) экспрессией (или активацией) протоонкогена.

Как известно, общее число генов в геноме человека – около 100 000. Среди них имеется около 100 истинных протоонкогенов, т. е. клеточных генов, нарушение нормальной функции которых может привести к их превращению в онкогены и к опухолевой трансформации клетки. Протоонкогены тканеспецифичны. На сегодняшний день уже выявлено более 50 протоонкогенов, объединенных в 7 основных типов.

Возможны следующие причины трансформации протоонкогена в онкоген: точечная мутация, транслокация или внутрихромосомная перестройка, амплификация, активация генов-энхансеров и/или угнетение сайленсеров, трансдукция протоонкогенов вирусами, активация промотора клеточного онкогена встроившимся геномом вируса.

Для фенотипического проявления дефекта протоонкогена достаточно мутации только одного его аллеля, т. е. мутация, превращающая протоонкоген в онкоген, доминантна.

Превращение протоонкогена в онкоген приводит к синтезу онкобелка – в количественном или качественном отношении измененного продукта протоонкогена. Онкобелок появляется в клетке либо в увеличенном количестве, либо приобретает измененную структуру и свойства, что обеспечивает данному белку повышенную активность и нарушает его реакцию на регуляторные воздействия. По локализации в клетке различают ядерные, цитоплазматические и мембранные онкобелки.

Ядерные онкобелки (например, myc, fos, myb), работая в ядре, выполняют роль индукторов и репрессоров генома. С их влиянием связан синтез раковой клеткой необычных для данной стадии онтогенеза или для данной ткани белков (эмбриональные и гетероорганные антигены, эктопические гормоны и т. п.). Цитоплазматические онкобелки (fps, mos, fms) являются протеинкиназами, осуществляющими модификацию различных клеточных белков путем фосфорилирования остатков тирозина, серина или треонина. Эти онкобелки ответственны за изменения клеточного метаболизма и приобретение фенотипа, типичного для опухолевой клетки. Онкобелки, локализованные на наружной клеточной мембране (sre, abl, ras), могут выступать в качестве рецепторов для естественных факторов роста или сами выполнять роль факторов роста, побуждающих клетку к делению даже в отсутствие внешнего стимула.

Под влиянием онкобелков нарушается регуляция клеточного роста, пролиферации и дифференцировки, создаются условия для ускоренной репликации ДНК и непрерывного деления клетки.

Это геиы-супрессоры опухолей или антионкогены, являющиеся функциональными антагонистами онкогенов. В настоящее время выявлено более 10 антионкогенов, функция которых состоит в предупреждении трансформации протоонкогенов в активные онкогены, сохранении постоянства генерации клеток, индукции апоптоза в случае нарушения структуры ДНК.