120 лет жизни – только начало. Как победить старение? - Алексей Москалев Страница 47

Однобуквенные замены — это еще не все, что мы можем узнать из анализа своего генома. Очень часто заболевания связаны с выпадениями или удвоениями целых участков генома, хромосомными перестройками. Анализ таких нарушений может быть выполнен при помощи полногеномного секвенирования. В настоящее время эта услуга на мировом рынке является очень дорогой — порядка 5000 долларов, однако к концу года ожидается серьезное удешевление в связи с выходом на рынок более высокопроизводительных приборов для секвенирования.

Эпигеном

Свойства генома отражают предрасположенности, которые мы унаследовали от родителей. Однако нередко образ жизни, стресс, питание и случайные причины вносят свои коррективы.

В отдельных клетках и тканях могут происходить нежелательные отключения или, наоборот, гиперактивация определенных генов.

Понятие «эпигеном» отражает совокупность изменений, определяющих активность всех генов данной клетки. Среди таких изменений наиболее важны метильные метки в ДНК (напомним, они определяют «молчание» гена), а также спектр особых регуляторных микро-РНК. Как правило, эпигенетические изменения возникают в процессе жизнедеятельности клетки, а не достаются нам от родителей. За редким исключением, они не будут переданы последующим поколениям. Как оказалось, определенные виды рака во много раз чаще сопряжены с эпигенетическими метками, влияющими на работу определенных генов, чем с мутационными изменениями в этих генах.

Известны также эпигенетические маркеры фиброза, иммунных заболеваний, диабета, психических расстройств, сердечно-сосудистых патологий. Данное диагностическое направление еще недостаточно внедрено в повседневную клиническую практику, но, несомненно, имеет большие перспективы. Его развитие создает возможности не только для оценки риска, но и для анализа эффективности лечения и прогнозов развития заболевания, так как эпигенетические изменения являются обратимыми. Иными словами, именно на основании анализа эпигенома мы в ближайшем будущем будем судить об уровне контроля над процессом старения, который дает тот или иной геропротектор, метод лечения, диета, режим.

Транскрипто́м

Транскрипто́м — это совокупность матричных РНК. Матричные РНК — это молекулы, с помощью которых информация, закодированная в генах, переписывается в последовательность аминокислот, из которых построены белки. Другими словами, транскрипто́м — это посредник между «инженерными чертежами» (генами) и структурными блоками и «наномашинами» клетки — белками. В различных клетках и тканях транскрипто́м имеет свои особенности. Те белки, которые необходимы клеткам почек, не нужны клеткам сердца или мозга, и наоборот.

Важная закономерность была выявлена в поведении транскрипто́мов стареющих тканей в рамках проекта EuroBATs. В этом проекте изучали транскрипто́мы женщин-близнецов в жировой ткани, коже, лимфобластоидных клетках и цельной крови. Оказалось, что с возрастом происходит увеличение шума в активности генов.

Под шумом имеется в виду увеличение разброса в уровнях матричных РНК определенных генов. Это прежде всего важные гены, отвечающие за окислительно-восстановительные реакции, функционирование митохондрий, метаболизм жиров и РНК. Иными словами, «строительные фабрики» клетки старого человека руководствуются чертежами, которые больше не соответствуют заданному стандарту, присущему молодому зрелому индивиду. Данные изменения могут быть вызваны уменьшением точности регуляции и служить причиной возникновения возраст-зависимых патологий.

Измерение уровней матричных РНК методами ПЦР [13], экспрессионных чипов и РНК секвенирования постепенно входят в повседневную медицинскую практику, прежде всего в онкодиспансерах. В перспективе этот подход станет рутинным методом анализа эффективности применения тех или иных лекарств и методов лечения. В идеале, медицинское вмешательство должно приводить транскрипто́м пожилого человека в состояние, максимально приближенное к транскрипто́му молодого здорового индивидуума.

Метаболом

Метаболо́м [14]представляет собой все промежуточные соединения обмена веществ в организме. В разделе про питание мы рассмотрели возрастные изменения уровней определенных жиров, аминокислот, сахаров, микронутриентов с возрастом человека и связь этих перемен с возраст-зависимыми заболеваниями. Измерение отдельных метаболитов с целью диагностирования заболеваний имеет старинные корни — например, биохимические анализы крови и мочи. Однако современные технологии, такие как спектроскопия ядерного магнитного резонанса и липидо́мика [15], методом дробовика позволяют анализировать одновременно более 15 000 метаболитов. К сожалению, таких методов вы еще не найдете в ближайшей клинической лаборатории, лишь в нескольких ведущих университетах мира.

С возрастом наблюдается снижение скорости метаболизма, а также накопление связанных со старением изменений. Подробные исследования метаболомов людей разных возрастов позволили выявить надежные метаболические биомаркеры старения. Например, с возрастом меняется соотношение в плазме крови определенных полисахаридов, аминокислот, липидов. В результате реализации европейского проекта MARK-AGE выявлено около 300 биомаркеров биологического возраста человека, оцениваемых в крови и моче, которые дают очень высокую корреляцию с паспортным возрастом, то есть позволяют предсказывать его с точностью до 90 %. Как показал в своих исследованиях профессор Клаудио Франчески из Университета Болоньи, долгожители также характеризуются особым метаболическим профилем.

В некоторой перспективе метаболомное профилирование станет незаменимым подспорьем при применении геропротекторных терапий. Их эффективность можно будет отслеживать по сближению метаболомного профиля пациента с профилем молодого человека или даже долгожителя.

Протео́м

Протео́м — это совокупность всех белков тела. В то время как транскриптом отражает активность генома клетки, известно, что не все матричные РНК покидают клеточное ядро и успевают участвовать в биосинтезе белков. Поэтому изменения в протеоме наиболее полно отражают отклонения в функционировании клеток и тканей. Разнообразие протеома во много раз превышает размах метаболома. Известно, что в среднем один ген у человека способен кодировать около 3 разных белков.

Модификации белков уже по окончании их синтеза, такие как ферментативное гликозилирование, фосфорилирование, еще больше увеличивают размер протеома. Предполагается, что в организме человека сосуществует более миллиона форм белковых молекул.