Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности - Несса Кэри Страница 59

Связано это с процессом, который называется редактированием. Складывается впечатление, что клетки человека просто не могут жить спокойно, особенно когда дело касается нкРНК ^[143]. Как только нкРНК начинает продуцироваться, клетки тут же начинают всячески модифицировать ее с помощью самых разнообразных механизмов. В частности, они часто меняют основание А на основание, которое называется И (инозин). Основание А может соединяться с Т в ДНК или с У в РНК. А основание И способно составлять пары и с А, и с Ц, и с Г. Это меняет последовательности, с которыми может соединяться нкРНК.

Мы, люди, в значительно большей степени редактируем свои молекулы нкРНК, нежели какие-либо другие виды. Даже другие приматы не могут сравниться с нами в этом ^[144]. Особенно активно редактирование производится в головном мозге. Это заставляет предположить, что именно процессами редактирования нкРНК можно объяснить, почему мы настолько сильно отличаемся в мыслительных способностях от своих ближайших родственников-приматов, даже несмотря на удивительное подобие наших матриц ДНК.

В некотором смысле, в этом и заключается прелесть нкРНК. Они предоставляют организмам относительно безопасный инструмент изменения разнообразных аспектов регуляции клеток. Эволюция отдала предпочтение этому механизму, наверное, просто по той причине, что пытаться повысить функциональность путем изменения белков слишком рискованно. Белки, видите ли, это для клеток, совсем как Мэри Поппинс для своих учеников, они также — «само совершенство».

Все молотки, в принципе, похожи друг на друга. Они могут быть большими, они могут быть маленькими, но, что касается устройства, то вряд ли вы сможете внести в молоток какие-либо изменения, которые сделали бы его существенно лучше. Это же справедливо и в отношении белков. Белки наших организмов эволюционировали на протяжении миллиардов лет. Давайте обратимся всего лишь к одному примеру. Гемоглобин — это пигмент в эритроцитах, переносящий кислород по нашему организму. Он прекрасно приспособлен к тому, чтобы собирать кислород из легких и выпускать его в тканях, где в нем существует потребность. Никому и никогда не удавалось в лабораторных условиях создать измененную версию гемоглобина, которая справлялась бы с этой работой лучше, чем натуральный белок.

К сожалению, создать молекулу гемоглобина хуже природной на удивление легко и просто. В действительности, именно это и происходит при таких нарушениях как серповидно-клеточная анемия, когда в результате мутаций вырабатываются бедные гемоглобином белки. И то же самое можно сказать о подавляющем большинстве белков. Так что, если условия окружающей среды не меняются кардинальным образом, какие-либо изменения белка могут привести только к худшему. Большинство белков и без того хороши настолько, насколько это можно себе представить.

Так как же эволюция решила задачу создания более сложных и совершенных организмов? В первую очередь, изменением регуляции белков, а не изменением самих белков. А этого можно достичь с помощью разветвленной сети молекул нкРНК, определяющих, как, когда и до какой степени должны экспрессироваться конкретные белки, и мы располагаем доказательствами того, что все происходит именно так.

миРНК играют главные роли в регуляции плюрипотентности клеток и их дифференциации. Если изменить культуральные условия среды, то ЭС клетки можно стимулировать к дифференциации в клетки других типов. Когда они начинают дифференцироваться, крайне важно, чтобы ЭС клетки подавили экспрессию генов, которые в обычных условиях позволяют им продуцировать дополнительные ЭС клетки (самообновление). В этом процессе репрессии важное место занимает семейство миРНК под названием let-7 ^[145].

Одним из механизмов, которым пользуется для этого семейство let-7, является понижающая регуляция белка под названием Lin28. Отсюда следует, что Lin28 является белком, способствующим поддержанию плюрипотентности, поэтому не приходится удиатяться тому, что Lin28 может действовать как фактор Яманаки. Чрезмерная экспрессия белка Lin28 в соматических клетках повышает шансы перепрограммирования их в iPS клетки ^[146].

С другой стороны, существуют и иные семейства миРНК, которые помогают ЭС клеткам оставаться плюрипотентными и самообновляющимися. В отличие от let-7, эти миРНК сохраняют состояние плюрипотентности. В ЭС клетках ключевые факторы плюрипотентности, такие как Oct4 и Sox2, связанные с промоторами этих миРНК, активируют их экспрессию. Когда ЭС клетки начинают дифференцироваться, промоторы миРНК утрачивают эти факторы, которые перестают индуцировать их экспрессию ^[147]. Как и белок Lin28, эти миРНК также способствуют перепрограммированию соматических клеток в iPS клетки ^[148].

Когда мы сравниваем стволовые клетки с их дифференцировавшимися потомками, то обнаруживаем, что они экспрессируют самые разные «популяции» молекул мРНК. На первый взгляд, этому есть веские причины, так как стволовые и дифференцированные клетки экспрессируют разные белки. Но некоторым мРНК для распада в клетке требуется относительно много времени. Это значит, что когда стволовая клетка начинает дифференцироваться, в течение некоторого времени она все еще содержит в себе многие мРНК стволовой клетки. К счастью, уже в самом начале дифференциации стволовая клетка активизирует новый набор мРНК, который направляется на остаточные мРНК стволовой клетки и ускоряет их разрушение. Быстрое уничтожение первичных мРНК гарантирует, что клетка перейдет в дифференцированное состояние необратимо и как можно скорее ^[149].

Это важная защитная характеристика. Для клеток совсем неполезно сохранять совершенно неуместные для них признаки стволовой клетки — это повышает шансы того, что они могут направиться по пути развития раковых клеток. Этот механизм еще более активно используется у видов, отличающихся стремительным эмбриональным развитием, таких как дрозофилы или полосатые данио. У этих видов, когда оплодотворенная яйцеклетка превращается в плюрипотентную зиготу, ^[150] именно благодаря этому процессу унаследованные по материнской линии через яйцеклетку транскрипты мРНК быстро уничтожаются.

миРНК также жизненно необходимы для важнейшей фазы импринтингового контроля — формирования первичных половых клеток. Ключевой стадией в продукции первичных половых клеток является активация белка Blimp1, с которым мы встречались в Главе 8.