Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности - Несса Кэри Страница 29

И хотя представители этих групп внешне выглядели совершенно здоровыми при рождении, однако, что-то случившееся с ними в период внутриутробного развития, продолжало оказывать на них свое влияние на протяжении десятилетий. И дело было даже не в самом факте, что нечто произошло с ними, а в том, когда это произошло. Явления, имеющие место в первые три месяца беременности, в период, когда плод еще очень и очень мал, могут сказываться затем на протяжении всей жизни человека.

Эти выводы полностью соответствуют модели программирования развития и лежащей в ее основе эпигенетике. На ранних стадиях беременности, когда развиваются клетки различных типов, эпигенетические белки, вероятно, имеют жизненно важное значение для стабилизации схем экспрессии генов. Но не будем забывать, что в наших клетках содержатся тысячи генов, рассыпанных по миллиардам пар оснований, а эпигенетических белков насчитываются многие сотни. Даже при нормальном развитии вполне возможны незначительные отклонения в экспрессии некоторых из этих белков, каждое из которых оказывает определенное воздействие на конкретные участки хромосом. Чуть больше метилирования ДНК тут, чуть меньше — там…

Эпигенетический механизм усиливает, а затем поддерживает определенные схемы модификаций, задавая тем самым уровни экспрессии генов. Как следствие, эти изначально едва заметные флуктуации в модификациях гистонов и ДНК постепенно могут превратиться в «норму» и начать передаваться дочерним клеткам или сохраняться в таких клетках-долгожителях как нейроны на десятилетия. Из-за того, что эпигеном «дал сбой», то же самое может случиться со схемами экспрессии генов на определенных участках хромосом. На коротком отрезке времени последствия этих явлений могут быть минимальными и незаметными. Но за десятилетия все эти незначительные аномалии экспрессии генов, возникшие из-за чуть неверной модели хроматиновых модификаций, могут привести к постепенно усугубляющимся функциональным нарушениям. Мы не в силах определить это клинически, пока процесс не минует некий невидимый порог, после чего больной начнет демонстрировать определенные симптомы.

Эпигенетические вариации, возникающие в программировании развития, по сути, являются преимущественно случайным или, выражаясь научным языком, стохастическим процессом. Именно таким стохастическим процессом во многом могут быть объяснены различия, возникающие между М3 близнецами, рассказом о которых мы начинали эту главу.

Случайные флуктуации в эпигенетических модификациях на ранних этапах развития приводят к неодинаковым схемам экспрессии генов. Эти различия постепенно становятся эпигенетической нормой и с годами только усиливаются, в результате чего в итоге генетически идентичные близнецы становятся фенотипически разными, иногда кардинально отличаясь друг от друга. Такой случайный процесс, вызываемый индивидуально незначительными флуктуациями в экспрессии эпигенетических генов на ранних периодах развития, может служить нам превосходной моделью для понимания того, как генетически идентичные мыши A^vy/a могут рождаться с разным окрасом шерсти. Это может быть вызвано случайно варьируемыми уровнями ДНК-метилирования ретро-транспозона A^vy.

Такие стохастические изменения в эпигеноме являются вполне приемлемым объяснением того, что даже в полностью инбредной линии мышей, содержащихся в совершенно одинаковых условиях, у отдельных особей наблюдается разница в массы тела. Но стоит к этим стохастическим вариациям добавить сильный фактор стимуляции среды, как вариабельность немедленно станет еще более выраженной.

Основное метаболическое нарушение на ранних этапах беременности, такое как существенное сокращение рациона в период Голландской голодной зимы, могло в значительной степени изменить эпигенетические процессы, происходящие в клетках эмбриона. Клетки вынуждены были вносить изменения в собственный метаболизм в отчаянных попытках обеспечить как можно более здоровое развитие плода, несмотря на сокращение поступления питательных веществ. Клетки стали менять характер экспрессии генов в стремлении компенсировать недостаточное питание, и эти схемы экспрессии утвердились и на будущее из-за эпигенетических модификаций генов. Поэтому не приходится удивляться, что именно дети, чьи матери голодали на самых ранних этапах беременности, когда процесс программирования развития находился на своем пике, оказались подвержены большей склонности к полноте уже во взрослом возрасте. Их клетки оказались эпигенетически запрограммированными на то, чтобы использовать все возможное из ограниченных поступлений питательных веществ. Эта программа сохранилась даже после того, как спровоцировавшие ее условия среды — голод — исчезли.

Недавно проведенные исследования схем метилирования ДНК у больных людей, переживших Голландскую голодную зиму, показали изменения в ключевых генах, участвующих в процессе метаболизма. Несмотря на то, что обнаруженную взаимосвязь нельзя с полным правом назвать причинно-следственным фактором, полученные данные согласуются с мнением, что недостаточное питание в ранний период развития меняет эпигенетический профиль ключевых для метаболизма генов ^[37].

Важно учитывать, что даже у поколения, пережившего Голландскую голодную зиму, наблюдаемые явления не носят глобального характера. Далеко не каждый человек, чья мать недостаточно питалась в начале беременности, страдает ожирением. Когда ученые исследовали эту группу, то, что они обнаружили, справедливо было бы назвать повышенной вероятностью склонности к полноте во взрослом возрасте. И это снова согласуется с моделью, в которой случайная эпигенетическая вариативность, генотипы индивидуумов, условия среды на ранних этапах развития и реакции генов и клеток на окружающую среду сплетаются в одно огромное и сложное — и пока не поддающееся расшифровке полностью — уравнение.

Сильное недоедание — не единственный фактор, оказывающий на плод влияние, которое может сохраняться на протяжении всей жизни. Чрезмерное потребление алкоголя во время беременности является главной причиной врожденных пороков и умственной отсталости (плодный алкогольный синдром) в странах Запада ^[38]. Эмма Уайтло проводила эксперименты на мышах агути, пытаясь определить, способен ли алкоголь изменить эпигенетические модификации в мышиной модели плодного алкогольного синдрома. Как мы уже видели, экспрессия гена A^vy эпигенетически контролируется через ДНК-метилирование ретротранспозона. Любой стимулятор, вносящий изменения в ДНК-метилирование ретротранспозона, меняет и экспрессию гена А^vу. Это влияет на окрас шерсти. В данной модели цвет шерсти становится индикатором, сигнализирующим об изменениях в эпигенетических модификациях.

Беременным мышам был обеспечен неограниченный доступ к алкоголю. Цвет шерсти мышат, родившихся у потреблявших алкоголь матерей, сравнивался с окрасом тех новорожденных мышек, чьи матери были лишены подобной возможности. Как и предполагалось, распределение окраса шерсти и уровни ДНК-метилирования ретротранспозона у представителей этих двух групп оказались различными. Эти результаты подтвердили, что алкоголь спровоцировал изменение эпигенетических модификаций у мышей. Нарушения эпигенетического программирования развития способны стать причиной, по меньшей мере, некоторых негативно отражающихся на здоровье и сохраняющихся на всю жизнь симптомов плодного алкогольного синдрома у детей, матери которых во время беременности злоупотребляли алкоголем.