Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности - Несса Кэри Страница 19

Эдриан Бёрд продолжил исследования этого процесса. Он показал, что когда происходит метилирование ДНК, она связывает белок, называемый МеСР2 (от английского Methyl CpG binding protein 2 — метил CpG связывающий белок 2) ^[21]. Однако этот белок не связывает неметилированные мотивы CpG, что должно показаться нам довольно удивительным, если мы вернемся к рисунку 4.1 и задумаемся, насколько похожи метилированные и неметилированные формы цитозина. Ферменты, добавляющие метиловую группу к ДНК, выше уже были названы «шифровальщиками», составителями эпигенетического кода. МеСР2 не привносит какие-либо модификации в ДНК. Роль его состоит в том, чтобы позволить клетке интерпретировать имеющиеся модификации на каком-либо участке ДНК. МеСР2 являет собой пример «дешифровщика», читателя эпигенетического кода.

Когда МеСР2 связывается с 5-метилцитозином в промоторе гена, он одновременно выполняет и другие функции. Он притягивает к себе другие белки, также способствующие подавлению определенного гена ^[22]. Кроме того, он может остановить связывание транскрипционного механизма ДНК с промотором гена, а это, в свою очередь, останавливает продукцию информационной молекулы мРНК ^[23]. На участках, где гены и их промоторы очень сильно метилированы, связывание МеСР2 выглядит как часть процесса, при котором этот участок хромосомы почти навсегда перестает функционировать.

ДНК становится невероятно туго закрученной, и механизм транскрипции генов не может получить доступа к парам оснований для создания копий мРНК.

Это одна из причин, по которой метилирование ДНК настолько важно. Помните, мы говорили о том, что возраст нейронов головного мозга 85-летнего человека практически равен возрасту их хозяина? На протяжении восьми с лишним десятилетий благодаря метилированию ДНК некоторые участки генома остаются в чрезвычайно туго сжатом состоянии, что позволяет нейронам полностью подавлять определенные гены. Именно поэтому клетки нашего головного мозга никогда не продуцируют, например, гемоглобин или пищеварительные ферменты.

А как насчет другой ситуации—тех же самых стволовых клеток кожи, которые делятся чрезвычайно часто, но производят при этом всегда только новые клетки кожи, а не клетки каких-либо других типов, например костные? В данном случае, схема метилирования ДНК передается от материнской клетки дочерним клеткам. Когда половинки двойной спирали ДНК разделяются, каждая из них копируется по принципу спаривания оснований, в чем мы убедились в главе 3. На рисунке 4.2 показано,-что происходит, когда такая репликация выполняется на участке, где метилированию подвергается основание Ц в паре CpG.

^{Рис. 4.2. На этой схеме показано, каким образом может быть сохранена модель метилирования ДНК при ее репликации. Метиловая группа представлена черным кружком. После разделения двойной спирали родительской ДНК на этапе 1 и репликации обеих цепочек ДНК на этапе 2 новые цепочки «проверяются» ферментом ДНК-метилтрансфераза 1 (DNMT1). DNMT1 может определить, что метиловая группа на каком-либо цитозиновом мотиве одной цепочки молекулы ДНК не соответствует только что синтезированной цепочке. Тогда DNMT1 переносит метиловую группу на новую цепочку (этап 3). Это происходит только в тех случаях, когда основания Ц и Г стоят друг за другом в мотиве CpG. Благодаря этому процессу обеспечивается сохранение модели метилирования ДНК при ее репликации и делении клетки.}

DNMT1 способен определить, метилирован ли мотив CpG только на одной цепочке. Когда DNMT1 обнаруживает этот дисбаланс, он восстанавливает «пропущенное» метилирование на только что скопированной цепочке. Таким образом, дочерние клетки в итоге получат те же модели метилирования ДНК, какие были у родительской клетки. Как следствие, они будут подавлять те же гены, что и родительская клетка, и клетки кожи всегда будут оставаться клетками кожи.

Чудесные мыши на Ю-Тьюбе

Эпигенетика имеет обыкновение проявлять свое влияние там, где ученые никогда и не ожидали. Один из наиболее интересных примеров этого за последние годы непосредственно связан с МеСР2, белком, считывающим метки метилирования ДНК. Несколько лет назад широкой популярностью пользовалась ныне дискредитировавшая себя теория о том, что вакцина против кори вызывает аутизм, и самые разные СМИ уделяли ей просто невиданное внимание. Одна весьма уважаемая британская газета в мельчайших подробностях описывала на своих страницах вызывающую дрожь историю некой маленькой девочки. В младенческом возрасте ей были сделаны все обычные в таких случаях прививки. Вскоре после прививки от кори, которую она получила незадолго до своего первого дня рождения, она начала быстро деградировать, утрачивая большую часть навыков, которые успела приобрести к тому времени. На момент написания статьи девочка приближалась уже к четырехлетнему возрасту, и автор газетной публикации уверял, что ей присущи такие тяжелые симптомы аутизма, которых ему прежде не доводилось и видеть. У нее не развивалась речь, обнаруживалась устойчивая неспособность к обучению, а те немногие действия, которые ей давались, отличались итеративностью (например, она уже не тянула ручку за едой). Прогрессирование этого невероятно тяжелого заболевания, несомненно, было настоящей трагедией и для нее, и для ее семьи.

Но читатель, хоть сколько-нибудь сведущий в нейрогенетике, при изучении этой статьи непременно обратил бы внимание на два момента. Первая странность заключалась в том, что для девочек очень нехарактерно — не то что бы невозможно, но крайне маловероятно — демонстрировать такую тяжелую форму аутизма. В значительно большей степени это свойственно мальчикам. Второй факт, который должен был озадачить их, состоял в том, что описанные симптомы в мельчайших деталях соответствовали признакам редкого генетического заболевания, именуемого синдромом Ретта, вплоть до нормального развития в первые месяцы жизни и временем проявления характерных для этого недуга явлений. Лишь случайным совпадением является то, что симптомы синдрома Ретта, как, впрочем, и большинства типов аутизма, впервые обнаруживаются примерно в том самом возрасте, когда младенцам обычно делают прививку против кори.

Но какое отношение эта история имеет к эпигенетике? В 1999 году группа ученых, возглавляемая выдающимся нейрогенетиком Худой Зогби, из Медицинского института Говарда Хьюза в Мэриленде убедительно продемонстрировала, что большинство случаев синдром Ретта вызываются мутациями в МеСР2, гене, кодирующем «дешифровщика» метилированной ДНК. У детей, страдающих этим нарушением, присутствует некая мутация в гене МеСР2, а это значит, что у них не вырабатывается функциональный белок МеСР2. Несмотря на то, что их клетки сохраняют полную способность к нормальному метилированию ДНК, они не в состоянии правильно расшифровать эту часть эпигенетического кода.